粤港澳大湾区精准医学研究院

GREATER BAY AREA INSTITUTE OF PRECISION MEDICINE

研究队伍

RESEARCH TEAM

科研动态 | 沈侠团队探索基因编辑对人类复杂性状的潜在影响


发布日期:2022-11-09 14:35:04 作者: 来源:

浏览次数:6145

    2022年10月20日,由复旦大学生命科学学院、遗传工程国家重点实验室、粤港澳大湾区精准医学研究院(广州)沈侠研究员带领的团队在Communications Biology发表了题为Contribution of CRISPRable DNA to human complex traits的文章。此研究中,作者分析了21种Cas蛋白酶最能够进行编辑的人类基因组片段对28种人类复杂性状的影响,发现利用GC含量较高的PAM的Cas蛋白酶(如SpCas9)更有潜力编辑到富集复杂性状与疾病遗传调控的基因组区域。研究还将基因组的GC含量与功能元件和遗传率的分布紧密联系起来,提供了多种CRISPR-Cas系统潜在的针对人类复杂疾病的基因编辑遗传图景。

 图片1.jpg

    CRISPR-Cas基因编辑系统作为当下热门的基因编辑工具,已被广泛应用于多种模式动植物的基因组操纵实践中。CRISPR-Cas系统利用前间隔序列protospacer)和前间隔序列邻近基序protospacer adjacent motif, PAM)来实现特异性靶标。由于其具有设计简单、易操作和成本低等特点,CRISPR-Cas系统也常常被用于高通量筛选以鉴定基因功能、遗传元件如何相互作用等生物学问题。Prime editing (PE) 的出现把新的遗传信息精准写入目标位点成为现实,进一步推动了人类精准医学的发展1】。然而,对人类进行基因组编辑的实践只能局限于实验室和细胞系水平,我们对于基因编辑如何影响人类复杂性状和疾病知之甚少。

为了进行遗传率的富集分析,研究人员首先将人类基因组等分为20,000段,每段长度约为144 kb。研究人员选取了21种Cas蛋白酶,包括了Cas9和Cas12a(Cpf1)两种主要类型。对于每一种蛋白酶,选取含有最多对应PAM序列的2,000段,作为这种Cas最能编辑的基因组区域(以下用Cas指代对应的这些区域),进行下游的遗传率富集分析【2】。研究人员发现,PAM的GC含量较高的多个Cas9和RR-AsCas12a在多种性状和疾病中都有较高且显著(FDR < 0.05)的遗传率富集,且在免疫相关的疾病(如溃疡性肠炎、麸质过敏症等)中富集程度更高。在精神类疾病中,只有双向情感障碍具有类似的遗传率富集,暗示其与其他精神类疾病在遗传结构上的差异(图)。

 图片2.jpg

图:28种复杂性状遗传率在不同Cas蛋白酶可编辑区域的富集情况

 

    随后,作者将最能够被编辑的基因组区域(包括X染色体)与人类基因组已知的功能注释对比发现,出现遗传率富集的区域同时有更大的可能处于基因的编码区、转录起始位点、表观遗传修饰位点等功能注释区域。此结论也说明了GC含量高的基因组区域富集复杂性状遗传率的原因。

本研究展示了使用不同PAM的Cas蛋白酶对人类基因组进行高通量编辑时对人类复杂疾病的潜在影响,为广大的CRISPR-Cas基因编辑系统实践研究人员提供了参考:选择利用GC较多的PAM序列对人类基因组进行高通量编辑时,更有可能影响最终的复杂表型。但是作者也指出,选择Cas蛋白酶的过程中仍要考虑除PAM的GC含量之外的其他因素,如Cas的错配容忍度(mismatch tolerance)、PAM的特异性(可能的脱靶位点的多少)等,以实现高编辑覆盖率和遗传效应的显著变化。

    中山大学博士生翟然然为本文第一作者。复旦大学生命科学学院、遗传工程国家重点实验室、粤港澳大湾区精准医学研究院(广州)沈侠研究员为本文通讯作者。

 

    国家高层次引进人才,复旦大学生命科学学院、遗传工程国家重点实验室、粤港澳大湾区精准医学研究院(广州)研究员、博士生导师,课题组组长,爱丁堡大学 (University of Edinburgh) 名誉研究员;致力于统计遗传学方法的创新研究与多组学大数据整合分析,研究领域涉及数理科学、计算科学、生命科学等多学科交叉融合;归国前曾任英国爱丁堡大学与瑞典卡罗琳斯卡医学院 (Karolinska Institutet) 两所国际知名院校生物统计学与统计遗传学助理教授、博士生导师;2018年至2021年曾任中山大学生命科学学院教授、博士生导师。在国际学术期刊共发表论文50余篇,总引用量逾2400次,其中代表性研究成果发表于Nature Genetics、Nature Communications、Circulation、American Journal of Human Genetics等国际知名期刊。

 

   沈侠课题组现面向海内外公开招聘具有数理科学、计算科学、生命科学等多学科交叉融合研究能力的博士后研究人员。

   【加入我们

   请应聘者请将以下材料通过电子邮件发送至邮箱:hr@ipm-gba.org.cn(付老师),应聘博士后岗位邮件标题请注明“应聘精准医研院-课题组组长-博士后-本人姓名”:

   1.个人简历(包括学习经历,工作或者科研经历和主要成就等);

   2.申请信(包括研究陈述、未来计划等);

   3.不超过3篇代表性论文(如有)。

 

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s42003-022-03969-7


粤港澳大湾区精准医学研究院

GREATER BAY AREA INSTITUTE OF PRECISION MEDICINE

版权所有© 粤港澳大湾区精准医学研究院    粤ICP备2021038868号   粤公网安备 44011502000710号