近日，复旦大学粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）（以下简称“研究院”）粟武/姚贵阳团队联合中国科学院深圳先进技术研究院房丽晶/李红昌团队以及加州大学伯克利分校Eunyong Park教授团队围绕海洋蓝藻来源的天然环肽Coibamide A（CbA，柯义巴肽）固有的非选择性毒性问题，先后取得两项重要进展，相关研究成果分别发表在国际知名化学生物学学术期刊Cell Chemical Biology，题目为“Structure-based design of Sec61 translocon targeting prodrugs minimize off-target toxicity”，以及药物化学领域权威期刊Journal Medicinal Chemistry，题目为“Coibamide Analogue as a Novel-Class Payload for Antibody-Drug Conjugate”。团队分别采用基于结构的前药设计和抗体药物偶联物（ADC）靶向递送两种策略，有效提高了该类分子的肿瘤选择性与安全性，展现出新一代抗癌武器的潜力。

CbA因其强效抑制癌细胞Sec61蛋白转运通道而备受关注，但无差别攻击肿瘤与正常细胞的特性严重限制了其临床应用。第一项工作是从结构机制入手，利用冷冻电镜技术解析了CbA与人源Sec61复合物的三维结构，分辨率达3.1埃。结构揭示了CbA以独特的套索状构象占据Sec61侧向闸门，并通过广泛的疏水作用及关键氢键网络实现强力结合。基于这一清晰的分子蓝图，团队设计出可光激活或低氧激活的骨架笼蔽型前药，通过在关键酰胺位点引入保护基，暂时封闭活性。在正常组织中前药稳定，而在肿瘤部位的光照或低氧微环境刺激下，保护基脱落，释放活性CbA。体内实验证实，该策略显著降低了非特异性细胞毒性，其中低氧激活前药取得了良好的抗肿瘤效果与安全性。

图1：柯义巴肽与靶点Sec61的复合物机构及其前药设计

在第二项研究中，研究人员将一种高N-甲基化的CbA类似物CA作为新型毒素载荷，通过可被组织蛋白酶B特异性剪切的连接子，与靶向表皮生长因子受体（EGFR）的抗体西妥昔单抗偶联，制备了ADC药物Ctx-CA。该偶联物在血液中保持稳定，在进入EGFR阳性肿瘤细胞后响应酶切释放CA，引发强烈的EGFR依赖性杀伤和旁观者效应，在小鼠移植瘤模型中显著抑制肿瘤生长。该连接策略同样适用于HER2抗体，显示出作为通用ADC载荷平台的潜力。

图2：以柯义巴肽为payload的ADCs研究

综上，两项研究分别从精准递送和活性定点释放两个维度，突破了CbA非选择性毒性的成药瓶颈，验证了同一活性分子由不同路径实现靶向治疗的可行性，为推进基于Sec61靶点的抗肿瘤药物研发及环肽类天然产物的设计改造提供了重要参考。

第一篇文章：Structure-based design of Sec61 translocon targeting prodrugs minimize off-target toxicity: Cell Chemical Biology；复旦大学生命科学学院博士后郝青青、加州大学伯克利分校Laurie Wang为该论文第一作者；加州大学伯克利分校Eunyong Park教授，深圳先进技术研究院房丽晶研究员，研究院粟武/姚贵阳研究员为论文通讯作者。

第二篇文章：Coibamide Analogue as a Novel-Class Payload for Antibody-Drug Conjugate | Journal of Medicinal Chemistry；南方科技大学联合培养硕士生田慧和研究院工程师盘文聪为该论文第一作者；研究院粟武/姚贵阳研究员和深圳先进技术研究院李红昌/房丽晶研究员为论文通讯作者。