粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）姚贵阳研究员联合柏林工业大学Roderich D. Süssmuth教授团队及马克斯·德尔布吕克分子医学中心Enno Klussmann教授团队，于2026年6月23日在国际权威期刊《Chemical Science》在线发表题为“Synthesis and characterization of cortinarins — cryptic bicyclic peptides from mushrooms of the genus Cortinarius”的研究论文。

柯替那林（cortinarins）是一类源自丝膜菌属（Cortinarius spp.）蘑菇的隐秘双环十肽，其天然含量极低、结构高度不稳定，且分离纯化困难，长期以来严重制约了对其生物活性与毒性机制的系统研究。本研究首次实现了柯替那林A-C（cortinarin A-C）与简化物柯替那林X的高效、立体选择性全合成。研究团队发展了一种碘介导的色氨酸–半胱氨酸（Trp–Cys）分子内环化策略，以高化学和区域选择性构建了该类分子特有的双硫桥-醚桥嵌合型双环骨架；结合多维核磁共振（NMR）构象解析与分子动力学模拟，确证所得产物存在一对热力学稳定、可分离的非典型位阻异构体（ansamers），二者均呈现典型的I型β-转角二级结构特征。该发现不仅为ansamer这一曾被长期忽视但广泛存在于复杂环肽中的构象异构现象提供了新的案例，也拓展了双环肽立体化学的认知边界。

进一步的细胞功能研究表明，柯替那林X可特异性诱导人肾集合管主细胞中水通道蛋白-2（aquaporin-2, AQP2）发生膜转位，提示其可能通过干扰肾脏水重吸收通路发挥肾毒性作用，并揭示AQP2为其潜在新靶点。本工作突破了柯替那林类天然产物因来源稀缺、结构敏感而难以获得高质量样品的技术瓶颈，首次提供了结构明确、立体纯度可控的化学探针与先导化合物，为深入解析其肾毒性分子机制、评估其抗肿瘤潜力及推动靶向干预策略开发奠定了坚实基础。

原文链接：

Synthesis and characterization of cortinarins – cryptic cyclic peptides from mushrooms of the genus Cortinarius - Chemical Science (RSC Publishing)