近日，复旦大学粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）林鑫华教授与唐晓芳研究员团队在Cancer Research杂志上发表了题为KLF5 Activation Promotes Malignant Transformation to Drive Development of Lung Squamous Cell Carcinoma的文章。该研究利用精准操作遗传背景的小鼠类器官模型，清晰地描绘了转录因子KLF5如何劫持转录程序并重构细胞代谢，从而启动肺鳞癌的恶性转化。

肿瘤的发生演变是一个复杂的多步骤过程，转录调控在肿瘤的形成和进展中起着至关重要的作用【1-2】。研究表明，转录失调通过降低细胞生长的约束力促进肿瘤发生，例如大多数肿瘤细胞依赖癌基因 c-Myc的高表达来增强增殖能力，而抑癌基因 TP53 的突变则会导致细胞增殖失控和基因组不稳定【3-5】。尽管转录因子（TFs）在肿瘤进展和转移中的作用已有较多研究，但转录调控如何打破正常上皮细胞的生长约束，并启动从正常组织向恶性肿瘤转化的“黑匣子”过程，仍是癌症生物学领域的重大挑战。

作为锌指蛋白转录因子家族的一员，KLF5在肺、食管和肠道等管状器官的发育与稳态维持中扮演着核心角色【6-7】。在这些器官起源的肿瘤中，KLF5 频繁发生基因扩增或通过超增强子重复而被激活【8-10】。尽管 KLF5 与肿瘤增殖和转移密切相关，但其是否具备直接诱导正常上皮发生“恶性转化”的能力，以及这一过程的动态分子逻辑，目前尚不明确。然而，大多数传统肿瘤模型往往局限于对终末期肿瘤的分析，难以捕获从正常上皮向恶性状态转变的动态瞬间。类器官（Organoids）作为一种源自干细胞的 3D 微器官模型，能够在体外维持组织的生理特性，被视为研究肿瘤形成的理想体系【11-14】。

TCGA 等临床数据库分析表明，KLF5在包括肺鳞癌在内的多种肿瘤中显著高表达，且其表达水平与患者的临床生存率显著相关。为了捕获肿瘤发生的早期瞬时信号，研究团队在构建的气道、肺泡、食道、结肠等不同谱系来源的类器官中激活 Klf5。通过对连续传代过程进行系统追踪，研究人员发现 KLF5 的致癌潜力具有显著的“谱系依赖性”。其中，KLF5 的激活足以触发气道类器官从正常的“囊性结构”向“实心恶性结构”的自发转变，并显著增强其在体内的成瘤能力，形成典型的肺鳞癌（LUSC）。这种“时空追踪”模型不仅验证了 KLF5 是 LUSC 的核心驱动因子，还清晰地展现了正常细胞如何逐步跨越恶性阈值的动态过程。

通过对转化过程中类器官进行多节点序列转录组分析，研究团队勾勒出了上皮细胞向鳞状谱系恶性转变的分子轨迹，发现 KLF5 并非简单的促增殖因子，而是通过劫持谱系决策程序，在肿瘤起始的早期阶段即确立了恶性演变的航向。整合生物信息学分析表明，KLF5 激活显著上调了“核糖体生物合成（RiBi）”和“氧化磷酸化（OXPHOS）”这两大核心模块，重塑了细胞的代谢景观，为肿瘤细胞的快速增殖提供了必要的物质支撑与能量保障。利用遗传学手段靶向敲低 Klf5 及其下游核心效应基因Npm1、Rps7、Cox5b、Cox6C，不仅显著抑制了细胞的增殖速率，更使类器官的形态发生了逆转，确证了 KLF5 驱动的肿瘤维持高度依赖于其劫持的生物合成与能量代谢“双引擎”。

更具临床意义的是，研究团队基于上述机制开发了干预策略，识别了针对这类“代谢成瘾”肿瘤的治疗脆弱点，并利用已建立的患者来源的肿瘤类器官（PDOs）生物库平台进行验证，筛选并评估了 RiBi 抑制剂 CX-5461 与 OXPHOS 抑制剂 Gboxin 的治疗潜力。研究发现，这两种小分子药物在体外及体内移植瘤模型中均展现出显著的抑瘤效果，为肺鳞癌患者的个体化干预提供了极具潜力的候选方案。

综上所述，该工作不仅深化了对 KLF5 在肺鳞癌发生中作用的理解，更重要的是提供了一套利用基因工程类器官鉴定致癌转录因子或其他病理性变异（PVs）功能的普适性范式。这一模型能够直观反映肿瘤起始的演化规律，为癌症的早期筛查、标志物发现及临床精准脆弱点的识别提供了强有力的技术平台。

复旦大学生命科学学院的曾俊炜博士和李庆博士为论文的共同第一作者。我院林鑫华教授和唐晓芳研究员为本文的共同通讯作者。

（原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-2139）

【广东省基于类器官的精准诊断与药物研发工程技术研究中心简介】

粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）作为广州市人民政府、广州南沙经济技术开发区管委会和复旦大学三方共同举办的广东省高水平创新研究院，在整合类器官技术、聚焦精准诊断与药物开发方面已经取得了一系列科研和应用成果。

广东省基于类器官的精准诊断与药物研发工程技术研究中心以粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）为依托，于2024年获批建立，中心以“生物信息+人工智能+临床医学+材料工程”跨学科协作，推进“基础研究-技术开发-产业应用”全链条创新，为国内科研、医疗机构和企业提供公共服务与技术支持，打造国际领先的集药物研发、孵化与产业化为一体的类器官药物开发与评价一站式平台。中心主要工作涵盖：搭建个性化的类器官药物敏感性评价体系及多种疾病的类器官模型和生物样本库，建立标准化高通量的类器官药物筛选与评价体系，整合多组学精准检测分析及AI药物设计，开发mRNA药物以及药物递送技术。