2026年3月19日晚，粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）（以下简称 “研究院”）联合复旦大学、海军军医大学完成的原创靶向蛋白降解技术ERADEC重大成果，在国际顶尖学术期刊《细胞》（Cell）在线发表，论文题为 “Hijacking ER-associated degradation (ERAD) for targeted degradation of transmembrane proteins”。该成果开创跨膜蛋白降解全新路径，相关专利近期已与药企签署里程碑许可协议实现转化，将加快推进系列药物研发。

大多数人类疾病与特定致病蛋白的表达和异常积累密切相关，如能发现选择性清除这些蛋白的小分子化合物，则可能为阐明疾病的机制以及探寻新的干预策略提供重要工具乃至治疗药物。因此，蛋白靶向降解技术成为了目前小分子药物领域最具前景的方向之一。 

然而，现有主流降解技术PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合体）等，虽能高效降解许多胞质或核内蛋白，但对大多数跨膜蛋白的作用十分有限。其关键原因在于，部分要贴在细胞工厂外墙上的产品（膜蛋白）或要运出工厂的产品（分泌蛋白），它们的生产流程很特殊，在生产线上刚造出雏形，就会立刻被送进内质网进行折叠，并被装车（囊泡）转运出去，难以被依赖于细胞浆环境的传统降解机制捕捉。

由于跨膜蛋白的重要性，科学家们已经建立了几种针对它们的靶向蛋白降解（TPD）策略，例如溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）、共价工程纳米抗体嵌合体（GlueTAC）和转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTAC）等，这为研究开辟了前所未有的机遇。然而，所有这些技术基本都依赖于内体-溶酶体（Endosome-Lysosome）途径，因而对跨膜蛋白的降解效率大大受到循环内体（recycling endosomes）的影响，且依赖于特定的细胞膜受体。此外，大多数这些TPD策略都利用了像抗体这样的生物大分子，而小分子化合物可能具有若干优势，例如可口服、免疫原性低、成本低等。因此，建立能够有效降解跨膜蛋白的小分子TPD 技术备受期待。

面对这一挑战，研究团队巧妙利用这些蛋白在mRNA翻译并合成时会同步进入内质网进行折叠的特性，提出并建立了一种“劫持”内质网相关降解（ER-associated degradation，ERAD）的新型靶向蛋白降解（TPD）技术——ERADEC（ERAD-engaging Chimera），即利用同时结合靶蛋白（膜蛋白与分泌蛋白等）与内质网膜上E3泛素化连接酶（ER-E3）的双功能小分子促进靶蛋白与ER-E3的结合，进而诱导在内质网折叠完成的跨膜蛋白或分泌蛋白通过ERAD途径进行降解。

团队在前期针对亨廷顿病的致病蛋白mHTT的降解小分子时研究发现，小分子化合物desonide能够与内质网E3泛素连接酶SYVN1结合并促进其泛素化mHTT进而诱导其降解。由此大胆提出，可利用desonide作为结合SYVN1的接头化合物，通过拼接结合其它靶蛋白配体实现ERADEC这一原创构想：其结构类似于一座分子桥梁：一端结合SYVN1，另一端识别目标蛋白，中间通过化学连接子相连。当ERADEC同时结合这两个分子时，就会形成稳定的三元复合物，进而触发目标蛋白的泛素化和降解。

传统PROTACs与新型ERADECs的降解机制对比

为了验证这一策略的可行性，研究人员首先选择免疫检查点蛋白 PD-L1 作为模型靶点。实验结果显示，ERADEC能够显著降低细胞内PD-L1的蛋白水平，并且这一过程严格依赖于SYVN1及ERAD通路。在人免疫细胞重构的小鼠肿瘤模型中，ERADEC表现出显著的抗肿瘤效果，其治疗效果优于临床上已广泛应用的PD-L1抗体阻断策略。

ERADECs在特定疾病靶点上的应用实例

进一步研究表明，这一策略并不限于单一靶点。通过改变目标配体，研究人员还成功实现了对其他跨膜蛋白的ERAD依赖性降解。这意味着ERADEC有望发展成为一种通用的跨膜蛋白降解平台技术，拓展应用于肿瘤、代谢性疾病、神经退行性疾病等多个领域，为针对跨膜蛋白的药物开发打开了全新局面。

鲁伯埙（研究院兼职研究员）、盛春泉教授为论文通讯作者，宋海坤（研究院青年副研究员）、王蔚、梅婷芳（研究院博士后）、郑惠文为论文的共同第一作者。复旦大学教师服部素之、刘瑞、丁澦、费义艳，及上海交通大学老师曹禹等也为该研究作出了重要贡献。

论文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00105-4